Resultados de eficácia
O Dicloridrato de Manidipino é um antagonista de cálcio de terceira geração, lipofílico, o que lhe garante um perfil de ação de 24h, apesar de uma meia vida plasmática relativamente curta, já que, pela alta lipossolubilidade, o composto é rapidamente retirado da circulação e liberado continuamente do tecido adiposo. Este perfil permite uma melhor tolerabilidade em comparação àqueles não lipofílicos.
Este composto tem se mostrado útil e de alta eficácia no tratamento de pacientes hipertensos, com diferentes graus de severidade do estado hipertensivo, em pacientes idosos ou de meia idade, e mesmo em pacientes hipertensos com doenças associadas, como diabetes e nefropatias. Além disso, Dicloridrato de Manidipino foi bem tolerado e os eventos adversos mais comuns relatados com 10 ou 20 mg de Dicloridrato de Manidipino, uma vez ao dia, durante até 12 meses foram edema de tornozelo (6%), cefaléia (3.8%), palpitação (2,7%), rubor (2.2%), tonturas (1,6%), erupção cutânea (0,5%) e fadiga (0.5%). A incidência de eventos adversos foi mais elevada com 20 mg de Dicloridrato de Manidipino do que com 10 mg (18,8% vs. 11,8%, p < 0,01).
Também tem sido demonstrado, tanto no âmbito experimental quanto em estudos clínicos, que o Dicloridrato de Manidipino tem uma ação benéfica sobre a hemodinâmica renal, diminuindo a pressão do capilar glomerular, como consequência da diminuição das resistências, tanto da arteríola aferente quanto da eferente, conferindo a este composto um aspecto de nefroproteção.
Adicionalmente, em um ensaio duplo-cego, randomizado, controlado com placebo, a redução da PA foi mantida durante 24 horas (as relações de vale/pico variaram entre 0,62 até 0,79 para a PA sistólica (PAS) e entre 0,54 até 0,67 para a PA diastólica (PAD), sem alteração do padrão do ritmo circadiano da PA.
Em relação à tolerabilidade, em um ensaio subseqüente, randomizado, duplo-cego, comparado com anlodipino, o edema de tornozelo ocorreu em um número significativamente menor (p < 0,01) nos indivíduos que receberam o Dicloridrato de Manidipino (10 ou 20 mg/dia) (n=245; 8,2%) do que naqueles que receberam o anlodipino (5 ou 10 mg/dia) (n=244; 21.2%).
Além disso, no tratamento de pacientes hipertensos e com síndrome metabólica, Dicloridrato de Manidipino apresentou benefícios adicionais à redução pressórica. Estes dados foram avaliados, em outro estudo, como o objetivo de mensurar os efeitos do Dicloridrato de Manidipino 20 mg em comparação com o anlodipino 10 mg na pressão arterial, albuminúria, sensibilidade a insulina, adiponectina, TNF-α e proteína C-reativa de indivíduos não diabéticos com síndrome metabólica (segundo a definição do ATP-III), incluindo glicemia de jejum alterada (> 5,6 mmol/l) e hipertensão.
No total, 64 pacientes foram recrutados e randomicamente distribuídos para receber Dicloridrato de Manidipino 20 mg ou anlodipino 10 mg (12+/- 2 semanas). A redução da pressão arterial foi similar (p< 0,001) entre os dois tratamentos. A albuminúria foi significantemente reduzida pelo Dicloridrato de Manidipino (-37,3%, p = 0,003), mas não pelo anlodipino. A proteína C-reativa foi reduzida de maneira similar (p< 0,01) pelos dois tratamentos. O nível plasmático de adiponectina aumentou com o tratamento usando Dicloridrato de Manidipino (32,9%, p= 0,011) e o nível plasmático do TNF-α diminuiu com o Dicloridrato de Manidipino (- 37,1 %, p = 0,019), mas nenhum dos dois foi alterado pelo anlodipino. O índice de resistência à insulina, avaliado através do modelo de homeostase, foi significativamente reduzida pelo Dicloridrato de Manidipino (-21,3, p= 0,007), mas não pelo anlodipino (-8,3%, p= 0,062). A tolerabilidade do Dicloridrato de Manidipino foi superior à do anlodipino (p=0,04). Tomados em conjunto, estes dados apoiam o valor adicional do Dicloridrato de Manidipino, além da redução da pressão arterial, no tratamento de pacientes hipertensos com síndrome metabólica.
Um estudo multicêntrico realizado no Brasil avaliou a eficácia anti-hipertensiva, efeitos metabólicos e tolerabilidade da Dicloridrato de Manidipino no tratamento de hipertensos essenciais estágio I e II com sobrepeso ou obesidade do tipo andróide. Nesse estudo 11 centros brasileiros de pesquisa avaliaram 102 pacientes de ambos os sexos com sobrepeso ou obesidade central e que foram tratados por 12 semanas com Dicloridrato de Manidipino em dose única diária de 10 a 20mg.
Ao final dos períodos placebo e de droga ativa foram obtidos os valores plasmáticos da glicemia de jejum, colesterol total e frações e triglicérides. Em 12 pacientes foi avaliada a sensibilidade à insulina. Dicloridrato de Manidipino reduziu a pressão arterial de 159±15 / 102±5 mmHg para 141±15 / 90±8 mmHg sem acarretar aumento da freqüência cardíaca. A taxa de eficácia foi de 71,9% com 51,1% de normalização pressórica.
Não foram observadas alterações significativas dos parâmetros metabólicos. A tolerabilidade do Dicloridrato de Manidipino foi muito boa e no final do estudo 87,1% estavam livres de qualquer reação adversa. Como conclusão, os autores referem que o Dicloridrato de Manidipino constitui uma opção adequada,altamente eficaz, livre de efeitos metabólicos e segura para tratamento de hipertensos estágios I e II com sobrepeso ou obesidade andróide.
Características fasmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
O mecanismo de ação anti-hipertensivo é principalmente atribuído a sua ação sobre os canais de cálcio voltagem-dependente da membrana da musculatura vascular, inibindo o influxo de Ca2+, relaxando a musculatura vascular e, desta forma, dilatando os vasos sanguíneos.
O dicloridrato de Dicloridrato de Manidipino tem uma alta afinidade pelos receptores do canal de cálcio, bloqueando os mesmos. O início da inibição do influxo de cálcio é gradual e é mantida por períodos prolongados de 24 horas. Esse fato se deve às propriedades lipofílicas do Dicloridrato de Manidipino que determinam que a droga seja rapidamente absorvida pelas camadas lipídicas da membrana celular, e posteriormente liberada lentamente, produzindo uma longa duração de ação.
O Dicloridrato de Manidipino é altamente seletivo para a musculatura vascular e tem ação cardiodepressora insignificante. Com as doses recomendadas de Dicloridrato de Manidipino, não houve efeitos clinicamente relevantes na freqüência cardíaca ou parâmetros eletrocardiográficos nos ensaios clínicos em pacientes hipertensos.
A administração de doses terapêuticas de Dicloridrato de Manidipino em pacientes hipertensos não afetou significativamente os níveis de norepinefrina, sugerindo que esta substância não promove a ativação simpática.
O Dicloridrato de Manidipino teve efeitos benéficos sobre a função renal em pacientes hipertensos, incluindo aqueles com insuficiência renal coexistentes e / ou diabetes tipo 2. Além disso, ambas as arteríolas eferentes e aferentes renais foram dilatadas com Dicloridrato de Manidipino e, em um estudo de 12 semanas em pacientes hipertensos com insuficiência renal crônica, o clearance de creatinina aumentou significativamente e os níveis de creatinina no sangue foram significativamente diminuídos, com Dicloridrato de Manidipino 10 ou 20mg uma vez ao dia, mas ambos os parâmetros foram inalterados com nifedipino 30 ou 60mg uma vez ao dia.
Doses terapêuticas de Dicloridrato de Manidipino tiveram efeitos neutros sobre os parâmetros metabólicos da glicose e lipídios em pacientes hipertensos com ou sem diabetes.
Propriedades farmacocinéticas e metabolismo
Após a administração oral, o Dicloridrato de Manidipino apresenta um pico de concentração plasmática após 2 a 3,5 horas e está sujeito a um efeito de primeira passagem. A ligação com as proteínas plasmáticas é de 99%. O produto é amplamente distribuído nos tecidos e é extensamente metabolizado, principalmente ao nível hepático. A eliminação se dá principalmente por via fecal (63%) e parcialmente por via urinária (31%). Com a administração repetida não se verifica acúmulo. A farmacocinética em pacientes com insuficiência renal não sofre alterações relevantes. A absorção do Dicloridrato de Manidipino é aumentada pela presença de alimentos no trato gastrintestinal.
Apesar da rápida absorção, o início do efeito anti-hipertensivo se manifesta ao longo da 1ª semana de tratamento, sendo mantido durante o tratamento.
Esse gradual início do efeito anti-hipertensivo evita a ocorrência de queda brusca da pressão arterial.
